הסינגולייר : טיפול באלרגיה ואסתמה
סינגולייר או בשמו הכללי מונטלוקסט היא תרופה לאסתמה ואלרגיה הניתנת בטבליה או אבקה הניתנת לילדים ומבוגרים בבליעה ומשמשת לטיפול באסתמה, נזלת אלרגית ובעיות אלרגיות אחרות
התרופה בולמת קבות חומרים הקרויה לויקוטריאנים והמשחקים תפקיד חשוב בתגובה האלרגית והאסמתית ובטיפול באורטיקריה ועל כך במאמר שלהלן:
המאמר שלהלן פורסם לראשונה באתר הבריאות www.e-med.co.il והוא מיועד בעיקר לרופאים ואני מקצוע.
מאז שהוכנסו תרופות אלו לשימוש ולאחר כתיבת המאמר למדנו עליו רבות וגם גילינו שלתרופוך אלו ייתכנו תופעות לואי והפופולריות של התרופה ירדה עם השנים במיוחד כשמדובר בטיפול ארוך טווח
הלויקוטריאנים הם משפחה גדולה של חומרים הנוצרים מהמטבוליזם של חומצה ארכידונית והם בעלי פעילויות ביולוגיות רבות. יעילות מעכבי לויקוטריאנים הוכחה עד כה בעיקר באסתמה ואלרגיה אך חשיבותם מתבררת גם במצבים רבים אחרים.
הסינתזה של לויקוטריאנים
הלויקוטריאנים הם קבוצה של חומרים שמקורם בחומצה הארכידונית. ליפואוקסיגנז 5 הוא האנזים הראשון בסינטזה והוא יוצר את בעזרת חלבון העזר המכונה FLAP. בהמשך עובר לויקוטריאן A4 בעזרת הידרולאז ללויקוטריאן B4. לויקוטריאן B4 הופך בעזרת לויקוטריאן C4 סינטז ללויקוטריאן C4 ההופך בעזרת אנזימים נוספים ללויקוטריאן D4 וללויקוטריאן E4.
עיקר הסינתזה של הלויקוטריאנים מהחומצה הארכידונית מבוצעת על ידי הלויקוציטים שרק להם יש את האנזים הראשון שבשרשת : ליפואוקסיגנז-5. אך מתברר שגם תאים שאינם לויקוציטים עשויים לקחת חלק ביצירת הלויקוטריאנים השונים. כך למשל מעניין לציין את האינטראקציה שבין הלויקוציטים לתאי האנדותל: לתאי האנדותל אין את האנזים ליפואוקסיגנז-5 אך יש להם את האנזים לויקוטריאן C4 סינתז. כך שתא האנדותל יכול להמשיך ולייצר את שלל הלויקוטריאנים השונים לאחר שהלויקוציטים תרמו לו את הלויקוטריאן A4 הראשון שבשרשרת.
מה שקובע את מידת הייצור של הלויקוטריאנים הוא כמובן ריכוז החומצה הארכידונית, הכמות והאקטיבציה של האנזימים השונים שבשרשרת ורמתם של קופקטורים שונים התורמים לתהליך כמו ATP, ניטריק אוקסייד, ועוד.
חסר גנטי באנזימים המסנתזים לויקוטריאנים הוא נדיר מאד אך קיים פולימורפיזם באנזימים השונים המשתתפים בתהליך ולכן שוני מאדם לאדם מבחינת הנטייה ליצור את הלויקוטריאנים השונים.
על ייצור הלויקוטריאנים משפיעים גם ציטוקינים שונים, אנדוטוקסינים וקורטיקוסטירואידים.
הרצפוטרים ללויקוטריאנים
הלויקוטריאנים פועלים את פעולתם באמצעות קישור לרצפטורים ייעודיים היושבים על ממברנות התאים השונים.
הקישור של הלויקוטריאנים לרצפטורים גורם לשפעול קינאזות שונות בתא דרך הפעלה של Protein G.
הפעלת הרצפטור Type 1 cysteinyl leukotriene receptor: CysLT1 גורם להצרות, הפרשת ריר ובצקת בסמפונות ושימוש במעכבי רצפטור זה מהווה טיפול באסתמה.
קיים גם רצפטור מסוג 2: CysLT2 שהפעלתו קשורה בדלקת, עלייה בפרמביליות ולפיברוזיס, אך אין כיום עדיין אנטגוניסטים ספציפיים לרצפטור זה.
יש רמזים לקיומם של רצפטורים נוספים ללויקוטריאנים שהם תערובת של סוג 1 וסוג 2 או כנראה גם סוג שלישי שעדיין לא אופיין.
הרצפטור BLT1 מהווה את הרצפטור העיקרי ללויקוטריאן B4 והוא גורם בעיקר לתגובות דלקתיות ולכימוטקסיס.
חסימת ייצור הלויקוטריאנים
התרופות נוגדות הדלקת המצויות כיום אינן יעילות בעיכוב פעילות הלויקוטריאנים: ה NSAID לבטח אך כנראה שגם הסטרואידים עשויים לעלות את רמת הלויקוטריאנים.
יש כיום מספר אנטגוניסטים ללויקוטריאנים כמו ה montelukast, zafirlukast, and pranlukast מבניהם רק המונטלוקסט משווק כיום בארץ בשם "סינגולייר".
קיים גם מעכב של האנזים ליפואוקסיגנז-5 הקרוי zileuton אך השימוש בו קטן ביותר בשל נטייתו לגרום לכשל כבדי והצורך במעקב תכוף אחרי תפקודי הכבד.
עדיין בפתוח, נמצאים מעכבי לויקוטריאנים B4 וקיים גם מעכב של ה FLAP שהוזכר קודם, המצוי כיום בפאזה השלישית של מחקר הבודק את יעילותו במניעה מחלת לב אסכמית.
אנטי לויקוטריאנים באסתמה
האנטי לויקוטריאנים הוכחו כיעילים בטיפול באסתמה בילדים ובמבוגרים. הטיפול הוכח כמשפר את התפקוד הנשימתי, משפר את תסמיני האסתמה, מפחית את התלות במשאפים הביטא אגוניסטים ומשפר את איכות החיים. הטיפול בקורטיקוסטרואידים בשיאוף הוא טיפול הבחירה הראשוני ואנטילויקוטריאנים מיועדים קודם כל לחולים שאינם יכולים להשתמש או כאלו שלא ישתמשו בקורטיקוסטרואידים.
כמו כן משמשים האנטילויקוטריאנים כתוספת טיפולית בחולים שבהם הקורטיקוסטרואידים אינם יעילים מספיק. יש עדיין ויכוח לגבי יעילותם של האנטי לויקוטריאנים כתוספת לקורטיקוסטרואידים מול יעילותם של הביטא אגוניסטים ארוכי הטווח. יש מחקרים המעידים על יעילות גבוהה יותר של מרחיבי הסמפונות ארוכי הטווח ויש מחקרים אחרים (במיוחד לגבי המונטלוקסט) המצביעים על יעילות שוות ערך. לנוכח ההזהרות שהושמעו לאחרונה לגבי בטיחותם של הביטא אגוניסטים ארוכי הטווח עלתה חשיבות השימוש באנטי לויקוטריאנים באסתמה פרסיסטנטית.
מבין חולי האסתמה, הרי שהמועמדים הטובים ביותר לטיפול באנטילויקוטריאנים הם החולים שיש להם גם נזלת אלרגית, שהם למעשה חלק גדול מחולי האסתמה בכלל.
אנטי לויקוטריאנים הוכחו כיעילים בטיפול בנוזלת אלרגית גם כטיפול יחידי וגם כתוספת לאנטיהיסטמינים ולקורטיקוסטרואידים נזליים. לכן בהוספתם לחולים עם אסתמה ונזלת אלרגית מתאפשר טיפול בתסמינים האלרגיים הן של דרכי הנשימה העליונות והן של התחתונות.
ברוב מדינות העולם כולל בארץ מאושר המונטלוקסט (סינגולייר) לטיפול גם בנזלת אלרגית ולא רק באסתמה.
אנטי לויקוטריאנים נמצאו גם יעילים בטיפול באסתמה של המאמץ: מנה אחת של מונטלוקסט עשויה להיות שוות ערך למרחיב סמפונות ארוך טווח כטיפול מונע לפני מאמץ ואילו טיפול מונע ארוך טווח במונטלוקסט הוכח כיעיל מבלי שתתפתח עמידות לטיפול כמו שקרה עם סאלמטרול (ביטא אגוטניסט ארוך טווח).
אסתמה הקשורה באספירין היא תסמונת נשימתית המלווה בייצור יתר של לויקוטריאנים ואכן אנטי לויקוטריאנים נמצאו כיעילים בתסמונת זו, אם כי לא באופן אחיד.
עדיין אין מספיק ניסיון ומידע בכדי להכריע לגבי יעילותם של האנטילויקוטריאנים בטיפול באסתמה פרסיסטנטית וקשה או בטיפול מיידי בהתקפים החריפים של אסתמה.
אנטי לויקוטריאנים ורימודלינג
השנויים הדלקתיים הכרוניים באסתמה עשויים לגרום לשינויים היסטופתולוגיים בלתי הפיכים תהליך הקרוי עיצוב מחדש (רימודלינג) של הרקמה.
באסתמה הכוונה היא בעיקר להתרבות תאי הריר והשריר החלק ולשקיעת קולגן סבאפיתליאלי.
שנויים כרוניים אלו עמידים לטיפול בקורטיקוסטרואידים בשיאוף ולכן יש דגש רב בחיפוש אלטרנטיביות טיפוליות מתאימות. אנטי לויקוטריאנים הוכחו במודלים של חיות בהפחתת הרימודלינג וכן הם נמצאו יעילים בהפחתת שגשוש המיופיברובלסטים האחראים בעיקר על ייצור היתר של הקולגן בחולים אסמתיים.
התגובה לאנטי לויקוטריאנים
אסתמה היא מחלה רבגונית שמשתתפים בה מנגנונים ומתווכים רבים ושונים ולכן לא מפתיעה העובדה שלא בכל החולים האנטי לויקוטריאנים יעילים.
לחולים המגיבים לאנטילויקוטראנים מספר מאפיינים קלאסיים: ילדים נהנים יותר מהשפעת האנטילויוקוטריאנים, חולים הסובלים גם מהשמנת יתר ודווקא מעשנים (שבד"כ מגיבים פחות לקורטיקוסטרואידים) אך קשה לחזות בראש מי יהנה במיוחד מטיפול באנטי לויקוטריאנים.
מה שמעניין מאד לראות בחולים המטופלים באנטי לויקוטריאנים, היא את העובדה שניתן להבחין בשיפור משמעותי בתסמיני האסתמה ב 60-80% מהחולים למרות ששיפור בתפקוד הריאתי עצמו ניתן לראות לעיתים רק ב 35-50% מהחולים.
הנתונים האלו מחזקים את הסברה שלאנטי לויקוטריאנים השפעה על תסמיני האסתמה באמצעות השפעה על תהליכי הדלקת, מעבר להשפעתם הישירה על בלימת כיווץ השריר החלק של הסמפונות.
ההבדלים בין החולים בהקשר של תגובתם ללויקוטריאנים נובעת לא רק מהמנגנונים השונים המובילים לאסתמה אלא גם מההבדלים בגנוטיפ של החולים הקשור במטבוליזם של הלויקוטריאנים.
נעשו ניסיונות שונים לנסות וחזות את התגובה לאנטילויקוטריאנים בחולים אסמתיים ועיקר הדגש היה על חיפוש קורלציה לרמות הלויקוטריאנים בדם בעת התקף אסמתי או בעקבות תגר.
המדד המקובל ביותר כיום להערכת מידת הייצור של הלויקוטריאנים הוא ריכוז לויקוטריאן E4 בשתן. אלא שלא תמיד מצליח לשקף מדד זה את ייצור הלויקוטריאנים ועדיין מתקיים מאמץ למציאת מדד אמין יותר.
יש לזכור שהמונטלוקסט שהוא האנטי לויקוטריאן הנפוץ והנחקר ביותר מעכב רק את הרצפטור CysLT1 ואינו יעיל בלימת לויקוטריאן B4 מה שעשוי להסביר את העובדה שלפעמים האפקטיביות שלו נמוכה מהצפוי. הבעיה שמעכב הליפואוקסיגנז- 5 שתיאורטית עשוי היה להתגבר על מכשלות המונטלוקסט הוא בעל פרופיל בטיחות נמוך, אין מאחוריו מחקרים מקיפים ובארץ הוא לא מאושר לשימוש.
נמצאו מספר שנויים גנטיים ב 10-40 % מהאוכלוסייה (פולימורפיזם) בפרומוטור של הגן לליפואוקסיגנז-5 , בפרומוטור של לויקוטריאן C4 סינתז ובגן של הרצפטור ללויקוטריאן CysLT2.
בחלק מהמחקרים נמצאה קורלציה בין הפולימורפיזם הללו לבין התגובה לאנטלויקוטריאנים אך קרוב לודאי שיהיה צורך לקחת בחשבון גם פולימורפיזם אחרים כולל שנויים בגנים של ציטוקינים ומתווכים אחרים שמחוץ למסלול הלויקוטריאנים עצמו.
ניסיון טיפולי באנטי לויקוטריאנים
כיוון שלא כל החולים מגיבים בהצלחה לטיפול באנטי לויקוטריאנים אך כיוון שטיפול זה עשוי להיות יעיל ובטוח מאד מומלץ כיום לנסותו בכל החולים הנזקקים לטיפול זה.
תגובה טובה אפשר לראות כבר תוך יום אחד הודות לאפקט מרחיב הסמפונות של התרופה.
ירידה בפרמטרים של דלקת ובתגובתיות היתר של הסמפונות ניתן לראות לאחר כשבוע או שבועיים ואילו הטבה בתפקוד הריאתי ובתסמיני האסתמה לאחר מספר שבועות או חודשים. לכן מומלץ היום על טיפול של 1-2 חודשים לפחות בכדי להכריע עד כמה יעיל הטיפול בחולה האינדיבידואלי.
